Menghabiskan musim profesional pertamanya bersama tim Muda Atletico Madrid sebagai pemain cadangan di Divisi Segunda B, atau Liga 2 Spanyol. Meski bermain di Divisi 2, pemain-pemain yang mengisi skuat klub tersebut banyak berasal dari pemain cadangan Atletico Madrid senior. Akhirnya jalan De Gea terbuka saat kiper utama Los Rojiblancos, Sergio Asenjo dipanggil untuk bermain di tim Nasional Spanyol. Sejak saat itu De Gea mendapat panggilan pertamanya masuk skuat senior untuk jadi pelapis kiper kedua, Roberto Jimenez dan bermain di tim utama Atletico Madrid di La Liga Spanyol.
Di tim senior, debutnya dimulai pada 30 September 2009 saat ia belum genap berusia 19 tahun masuk menggantikan Roberto yang cedera, saat pertandingan UEFA Champions League berlangsung melawan F.C. Porto. Namun, Los Rojiblancos menelan kekalahan 2-0 dalam pertandingan itu.Tiga hari kemudian, De Gea melakukan debutnya di La Liga Spanyol. Kala melakoni laga kandang menghadapi Real Zaragoza. Tim tamu mendapatkan penalti di menit 19, tetapi penampilan De Gea saat itu cukup bagus, ia mampu menepis tendangan Marko Babić, yang berakhir dengan kemenangan 2-1.
Musim kedua 2010/ 11 di Atletico, De Gea bermain menggila kala membantu Atletico memenangkan UEFA Super Cup. Ia mampu menepis tendangan penalti Diego Milito pada menit 90 dan berhasil meraih kemenangan 2-0 melawan Inter Milan. Kian hari karir De Gea sebagai penjaga gawang melesat naik sepanjang musim.
